ONKOTRONE 2 mg/ml

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8636/2016/01-02-03-04 Anexa 1 Prospect

ONKOTRONE 2 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă Mitoxantronă

Compoziţie

Un ml concentrat pentru soluţie injectabilă conţine mitoxantronă 2 mg sub formă de clorhidrat de mitoxantronă 2,328 mg şi excipienţi: clorură de sodiu, acetat de sodiu, acid acetic glacial, apă pentru preparate injectabile.

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice. Antracicline şi substanţe înrudite.

Indicaţii terapeutice

• carcinom mamar
• limfoame non-hodgkiniene
• leucemia acută mieloidă
• carcinom hepatic primitiv
• carcinom ovarian

Contraindicaţii

• hipersensibilitate la mitoxantronă;
• sarcină;
• alăptare.

Precauţii

Parametrii hematologici trebuie monitorizaţi înaintea fiecărei administrări de Onkotrone, precum şi cel puţin o dată pe parcursul fiecărei cure de chimioterapie. După depăşirea unei doze cumulate de 160 mg/m (la pacienţii cu risc 140 mg/m ), este recomandat controlul funcţiei cardiace.

Parametrii de laborator descrişi la pct. Reacţii adverse, în special valorile testelor hepatice, trebuie monitorizaţi înainte şi pe parcursul tratamentului.

Notă: Onkotrone determină o coloraţie albastru-verzui a urinei timp de l - 2 zile după administrare. Medicamentul conține sodiu.

Interacţiuni

În cazul asocierii mitoxantronei cu alte citostatice este de aşteptat o creştere a efectelor toxice, în special, mielo- şi cardiotoxice.

Atenţionări speciale

Onkotrone va fi utilizat cu prudenţă la pacienţii cu pancitopenie sau infecţii severe, în stadiul acut. De asemenea, este necesară prudenţă şi în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică şi/sau renală severe. Riscul de cardiotoxicitate poate fi crescut la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare sau pacienţilor trataţi anterior cu antracicline şi/sau iradiere mediastinală. La pacienţii cu unul sau mai mulţi din factorii de risc enumeraţi anterior sau în cazul administrării asociate de Onkotrone cu citostatice cardiotoxice sau alte medicamente cardiotoxice, tratamentul trebuie să fie monitorizat cu atenţie (se reduc dozele dacă este necesar), totodată fiind obligatoriu şi controlul regulat al funcţiei cardiace. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă răspund în general la tratamentul cu digitalice şi/sau diuretice (vezi pct. Reacţii adverse).

Leucemia acută mieloidă secundară a fost raportată la pacienţi cu cancer trataţi cu inhibitori de topoizomerază II de tipul mitoxantronei. Apariţia leucemiei secundare refractare este mai frecventă atunci cănd inhibitorii de topoizomerază II sunt administraţi în asociere cu alte medicamente antineoplazice care care afectează ADN-ul sau radioterapie, atunci când pacienţii sunt trataţi anterior intensiv cu medicamente citotoxice, sau când dozele de inhibitorii de topoizomerază II au fost depăşite. Incidenţa acestor evenimente nu a fost cuantificată (vezi , de asemenea, Reacţii adverse). Pacienţii de vârsta fertilă trebuie să folosească măsuri de contracepţie sigure, pe parcursul efectuării tratamentului cu Onkotrone, precum şi 3 luni după chimioterapie.

Sarcina şi alăptarea

Onkotrone este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu au fost efectuate studii adecvate şi bine controlate la gravide şi mame în perioada de alăptare. Experienţele efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau embriotoxice. Riscul carcinogen al mitoxantronei la om nu este încă elucidat, în prezent nu se cunoaşte dacă mitoxantrona traversează bariera placentară sau este secretată în laptele matern.

Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În condiţiile administrării conform instrucţiunilor, acest medicament nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Doze şi mod de administrare

Doza trebuie atent adaptată pentru fiecare pacient în parte.

Administrare intravenoasă

Carcinom mamar, limfoame non-Hodgkiniene, carcinoame hepatice primitive, carcinom ovarian

Doza iniţială recomandată în cazul monoterapiei, pentru primul ciclu, este de 14 mg mitoxantronă/m . Această doză poate fi repetată după 21 zile.

La pacienţii cu deprimare medulară datorită iradierii şi/sau chimioterapiei anterioare sau la pacienţi cu stare generală alterată, doza iniţială trebuie scăzută la 12 mg mitoxantronă/m sau corespunzător parametrilor hematologici.

Pentru fiecare administrare ulterioară de Onkotrone, doza trebuie ajustată în concordanţă cu evoluţia stării pacientului, gradul şi durata supresiei.

Pot fi luate în considerare următoarele recomandări cu caracter general: Cea mai mică valoare (nadirul) a leucocitelor şi trombocitelor (număr elemente/mm

• ca regulă, vor fi determinate in intervalul 6-15 zile de la administrare) Revenirea la valorile normale Doze recomandate, după revenirea la valorile normale hematologice Mai mult de 1500 leucocite şi mai mult de 50000 trombocite 21 zile sau mai puţin Se repeta doza anterioara sau se creste cu 2 mg/m daca mielosupresia nu este considerata suficienta Mai mult de 1500 leucocite şi mai mult de 50000 trombocite Mai mult de 21 zile Se va aştepta revenirea la valorile normale şi apoi se administrează o doză egală cu cea anterioară Mai puţin de 1500 leucocite sau mai puţin de 50000 trombocite Independent de timpul de revenire la normal Se va reduce doza cu 2 mg/m faţă de cea anterioară, după revenirea la valorile normale Mai puţin de 1000 leucocite sau mai puţin de 25000 trombocite Independent de timpul de revenire la normal Se va reduce doza cu 4 mg/m faţă de cea anterioară după revenirea la valorile normale

În cazul asocierii Onkotrone cu un alt citostatic mielotoxic, este recomandată reducerea dozei iniţiale cu 2 - 4 mg/m faţă de cea utilizată ca monoterapie. În curele ulterioare de tratament, doza de mitoxantronă va trebui modificată în funcţie de evoluţia pacientului sau de durata şi gradul mielosupresiei.

Leucemia acută

Pentru tratamentul de inducţie, în cazul bolnavilor adulţi cu leucemie acută, se recomandă administrarea unei doze zilnice de 10 - 12 mg/m timp de 5 zile consecutiv (doza totală fiind de 50 - 60 mg/m ). Pot fi obţinute rate de remisiune mai mari la doze de 12 mg/m administrate timp de 5 zile. Doze mai mari vor fi administrate numai luând în considerare starea pacientului.

În cazul administrării asociate de Onkotrone cu alte citostatice, poate fi necesară modificarea dozelor în funcţie de starea pacientului atât în cursul primei cure de chimioterapie (cea de inducţie) cât şi în cursul curelor ulterioare.

Dacă pe parcursul primei cure de tratament cu mitoxantronă apar reacţii adverse non - hematologice severe sau care pun în pericol viaţa pacientului, o nouă cură de tratament cu Onkotrone va fi administrată numai după dispariţia oricăror forme de manifestare a acestora.

Instilarea intrapleurală (de exemplu metastaze pleurale din cancerul mamar sau din limfoamele non- Hodgkiniene)

Pentru instilarea intrapleurală se recomandă o doză unică de 20 - 30 mg mitoxantronă. Orice exudat pleural trebuie îndepărtat cât mai devreme posibil. Timpul de retenţie al mitoxantronei în cavitatea intrapleurală este de 48 ore. Pacienţii vor fi menţinuţi activi pe parcursul acestei perioade pentru a realiza o bună distribuţie a agentului citostatic în cavitatea pleurală.

După aceste 48 ore se va efectua din nou drenarea cavităţii intrapleurale. Primul ciclu de tratament se consideră încheiat în momentul în care cantitatea de exudat evacuată este mai mică de 200 ml. Dacă volumul este mai mare de 200 ml, se vor instila suplimentar 30 mg mitoxantronă. Înaintea acestei a două administrări se vor verifica parametrii hematologici.

A doua doză intrapleurală de mitoxantronă va fi lăsată pe loc. Doza maximă pentru o cură de tratament este de 60 mg mitoxantronă. Se poate repeta instilarea intrapleurală dacă după 4 săptămâni de tratament numărătoarea leucocitelor şi a trombocitelor evidenţiază valori normale.

Terapia sistemică cu alţi agenţi chimioterapici va trebui evitată timp de 4 săptămâni înainte şi după administarea intrapleurală de Onkotrone. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală Nu este necesară scăderea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică Nu este necesară modificarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pentru modificarea dozei sau prelungirea intervalului de administrare trebuie să se ţină cont doar de starea generală de sănătate a pacientului şi severitatea reacţiilor adverse hematologice şi non- hematologice.

Mod de administrare Administrarea de Onkotrone trebuie făcută numai de către un medic specialist oncolog. -Administrarea intravenoasă Onkotrone poate fi administrat prin injectare intravenoasă lentă (timp de cel puţin 5 minute). Cel mai adecvat procedeu de administrare este prin injectarea lentă în tubulatura unei perfuzii care funcţionează. Ca lichid de transport şi dizolvare poate fi utilizată o soluţie de clorură de sodiu sau de glucoza 5%, izotone.

Onkotrone poate fi administrat ca perfuzie de scurtă durată (15-30 minute). Doza va fi diluată în 50- 100 ml dintr-una din soluţiile menţionate anterior.

Dacă se produce extravazarea soluţiei, administrarea va fi imediat întreruptă şi reluată în alt loc. Până în prezent au fost raportate doar cazuri izolate de reacţii locale severe (necroză tisulară) datorată introducerii accidentale paravenoase.

-Instilarea intrapleurală Pentru instilarea intrapleurală, Onkotrone se diluează cu 50 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu. Soluţia de mitoxantronă astfel obţinută va fi adusă la temperatura corpului şi instilată foarte lent (5-10 minute), evitând o presiune de perfuzie mare.

Durata administrării Pentru toate indicaţiile, când se ajunge la o doză cumulată de 200 mg/m se va întrerupe administrarea mitoxantronei.

Precauţii speciale pentru administrarea în condiţii de siguranţă Se recomandă evitarea contaminării în timpul manipulării produsului (prin utilizarea de mănuşi de protecţie). După contactul accidental al soluţiei Onkotrone cu tegumentele sau mucoasele, aria contaminată va trebui spălată bine cu apă călduţă (nu fierbinte).

Ochii trebuie bine clătiţi cu multă apă. Dacă este necesar se recomandă consult oftalmologic, (vezi Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor).

Incompatibilităţi

Onkotrone nu trebuie amestecat cu alte medicamente într-un lichid de perfuzie sau în seringă. În mod special nu se va amesteca mitoxantronă cu heparina deoarece poate precipita.

Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

La manipularea produsului Onkotrone trebuie evitată contaminarea personalului sau medicului cu soluţie (vezi "Precauţii speciale pentru mânuirea în condiţii de siguranţă"), în timpul preparării, administrării şi îndepărtării materialelor contaminate, ca şi în timpul decontaminării obiectelor (de ex. instrumentar medical), se vor purta întotdeauna mănuşi şi ochelari de protecţie. Obiectele care au venit în contact cu soluţia injectabilă pot fi curăţate cu o suspensie de 5,5 părţi de hipoclorit de calciu la 13 părţi apă şi apoi trebuie clătite bine cu apă. Containerele care au fost decontaminate cu hipoclorit în interior se pot utiliza ca şi containere pentru soluţiile de mitoxantronă, numai după clătire cu acid acetic diluat şi apoi clătire repetată cu apă.

Îndepărtarea soluţiilor de mitoxantronă nefolosite şi a flacoanelor goale Soluţiile de mitoxantronă neutilizate şi flacoanele goale trebuie aruncate în condiţii de siguranţă, separat de alte medicamente, în acord cu legislaţia naţională privind reziduurile speciale.

Reacţii adverse

Sânge şi măduvă hematopoietică

Deprimarea medulară poate să apară pe parcursul tratamentului cu mitoxantronă, chiar în limitele terapeutice normale. Linia leucocitară este în mod deosebit susceptibilă.

Leucocitopenia poate creşte riscul infecţiilor secundare, care pot pune viaţa în pericol. La pacienţii care au efectuat anterior chimioterapie şi/sau radioterapie ca şi la cei cu stare de sănătate precară, poate să apară un grad accentuat de deprimare medulară. Cel mai redus număr de leucocite se înregistrează, în general, între zilele 6 şi 15 de la administrare. Activitatea medulară şi statusul hematologic, se refac de regulă, după un interval de 21 zile. Trombocitopenia şi scăderea numărului eritrocitelor sunt rareori observate.

Tract gastro-intestinal

Greaţa şi vărsăturile pot să apară temporar, în cele mai multe cazuri ele sunt de intensitate uşoară până la moderată. Foarte rar pot să apară: constipaţie, hemoragii gastro-intestinale, dureri abdominale, diaree şi inapetenţă. Foarte rar pot apare fenomene de stomatită şi mucozită (de cele mai multe ori minore) – aceste manifestări sunt mai frecvent şi mai accentuate în cazul tratamentelor leucemiilor.

Sistem cardiovascular şi pulmonar

După administrarea de mitoxantronă pot să apară reacţii adverse cardiace cum ar fi: modificări tranzitorii ale ECG, aritmii, scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, dar şi cazuri de insuficienţă cardiacă şi dureri precordiale. Aceste efecte cardio-toxice se observă în special la pacienţii cu risc crescut, cum sunt cei cu leucemie sau sau cu boli cardiovasculare preexistente. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă răspund în general la tratamentul cu digitalice şi/sau diuretice (vezi Atenţionări speciale).

Tegumente şi anexe

Alopecia s-a observat în aproximativ 20%-30% din cazuri, fiind reversibilă de cele mai multe ori la întreruperea tratamentului.

Sistem imunitar Foarte rar pot să apară reacţii de hipersensibilizare. Excepţional, acestea se pot manifesta ca reacţii alergice generalizate (reacţii anafilactice). A fost raportată imunosupresia.

Ficat Valorile enzimelor hepatice şi bilirubinei pot creşte tranzitoriu în anumite cazuri. Au fost semnalate uneori valori patologice ale enzimelor hepatice şi insuficienţa hepatică poate să apară, foarte rar, la pacienţii cu leucemie acută trataţi cu mitoxantronă.

Rinichi şi tract urinar Pot să apară creşterea tranzitorie a creatininemiei şi uremiei. Mitoxantrona determină o coloraţie albastru-verzui a urinei timp de l - 2 zile după administrare. În cazuri rare, au fost observate coloraţie albastră a sclerelor, venelor şi ţesutului perivenos, precum şi a unghiilor (inclusiv onicoliză). Alte reacţii adverse Foarte rar pot să apară: astenie, amenoree, febră, dispnee, manifestări neurologice nespecifice.

Reacţii locale severe (necroze) au fost raportate numai după administrarea paravenoasă a medicamentului.

În cazul instilării intrapleurale pot să apară dureri şi reacţii adverse similare celor apărute în cazul administrării sistemice.

Inhibitorii de topoizomerază II, inclusiv mitoxantrona, în asociere cu alte medicamente antineoplazice, au fost asociate cu apariţia leucemiei acute.

Supradozaj

Simptome ale supradozajului

În cazul supradozajului acut sau cronic, sunt amplificate reacţiile adverse menţionate (vezi Reacţii adverse). Agravarea deprimării medulare până la agranulocitoză însoţită de angină necrotizantă şi trombocitopenie critică determină conduita de urmat în cazul supradozajului acut sau cronic. Se pot produce ulceraţii ale mucoasei bucale şi ale tractului gastro-intestinal, enterocolită hemoragică cu sângerare masivă, diaree şi simptomele persistente de toxicitate hepatică şi renală.

Dacă aplazia măduvei osoase apare ca rezultat al supradozajului acut, aceasta va persista pe o perioadă îndelungată (aproximativ 3 săptămâni), aşa cum rezultă din experienţa actuală. Rareori, la pacienţii cu leucemie acută, supradozajul poate determina şi o stomatită accentuată. Ca urmare, se vor lua măsurile necesare profilaxiei şi tratamentului acesteia. În cazuri izolate pot să apară simptome cardiace cu diferite grade de severitate.

Tratamentul supradozajului

Nu se cunoaşte un antidot specific pentru mitoxantronă.

Mitoxantrona este rapid eliminată din plasmă şi are o mare afinitate pentru ţesuturi. De aceea, nu poate fi eliminată prin dializă. Dacă se confirmă diagnosticul de supradozaj, atunci se va iniţia profilaxia infecţiilor prin antibioterapie. Pentru a evita agranulocitoza şi trombocitopenia se recomandă transfuzii de sânge integral sau concentrate leucocitare şi eritrocitare. Măsurile uzuale în tratamentul de susţinere constau în monitorizarea echilibrului hidroelectrolitic, a funcţiilor hepatice şi renale, a activităţii cardio- vasculare, profilaxia candidozelor, etc. Fiecare caz de supradozaj necesită urmărirea atentă a evoluţiei clinice pentru evitarea posibilelor complicaţii tardive.

Păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalaj original. A nu se congela.

După diluare conform instrucţiunilor Soluţia diluată de mitoxantronă trebuie utilizată în timp de cel mult 2 zile. După acest interval soluţia neutilizată se va arunca.

După prima deschidere a flaconului: Dacă se respectă tehnicile de asepsie, extragerea soluţiei din flacon se poate face fracţionat, în funcţie de necesităţi, timp de până la 7 zile. Ambalaj

Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă. Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 10 ml concentrat pentru soluţie injectabilă. Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 12,5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă. Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 25 ml conţinând 15 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă și fabricantul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţǎ BAXTER HEALTHCARE S.R.L. Calea 13 Septembrie nr. 90, Camera 6.15-6.16 Etaj 6, sector 5, București, România

Fabricant BAXTER ONCOLOGY GmbH Daimlerstrasse 40, 60314 Frankfurt Germania

Data revizuirii textului Mai, 2024.