LEUKERAN 2 mg

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6603/2014/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Leukeran 2 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine clorambucil 2 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 67,65 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat. Comprimate filmate de culoare brună, rotunde, biconvexe şi inscripţionate “GX EG3” pe una din feţe şi “L” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Boală Hodgkin. Anumite forme de limfom non-Hodgkin. Leucemie limfocitară cronică. Macroglobulinemie Waldenström.

4.2 Doze şi mod de administrare

Pentru detaliile complete ale schemelor de tratament utilizate, trebuie consultată literatura de specialitate relevantă.

Leukeran este un medicament citotoxic activ şi va fi utilizat numai sub îndrumarea medicilor cu experienţă în administrarea unor astfel de medicamente.

Doze

Boala Hodgkin Adulţi Utilizat ca monoterapie în tratamentul paliativ al formelor avansate/severe de boală, doza uzuală este de 0,2 mg clorambucil/kg şi zi timp de 4-8 săptămâni. Leukeran este de obicei inclus într-un tratament asociat, fiind utilizate mai multe scheme de administrare uzuale. Leukeran a fost utilizat ca o alternativă la nitrogen mustard, având toxicitate mai mică, dar cu rezultate terapeutice similare. Copii şi adolescenţi Leukeran poate fi utilizat în tratamentul bolii Hodgkin la copii şi adolescenţi. Schemele de administrare uzuale sunt similare celor utilizate pentru adulţi.

Limfom non-Hodgkin Adulţi Utilizat în monoterapie, doza uzuală este de 0,1-0,2 mg clorambucil/kg şi zi, iniţial pentru primele 4-8 săptămâni; tratamentul de întreţinere va fi apoi urmat cu o doză zilnică redusă sau ca tratament intermitent. Leukeran este util în tratamentul limfomului limfocitar difuz avansat, precum şi al recăderilor după radioterapie. Nu există o diferenţă semnificativă în răspunsul general obţinut cu clorambucil în monoterapie sau în chimioterapia asociată la pacienţii cu limfom limfocitar non-Hodgkin avansat.

Copii şi adolescenţi Leukeran poate fi utilizat în controlul limfoamelor non-Hodgkin la copii şi adolescenţi. Schemele de administrare uzuale sunt similare celor utilizate pentru adulţi.

Leucemia limfocitară cronică

Adulţi Tratamentul cu Leukeran este, de obicei, început după apariţia simptomelor sau când se evidenţiază o funcţie medulară afectată (dar nu insuficienţă medulară), după cum indică hemoleucograma din sângele periferic.

Iniţial, doza recomandată este de 0,15 mg clorambucil/kg şi zi, până când numărul total al leucocitelor scade până la 10000/μl. Tratamentul poate fi reluat la 4 săptămâni după terminarea primei cure şi continuat cu doze de 0,1 mg clorambucil/kg şi zi. La un anumit număr de pacienţi, de obicei după aproximativ 2 ani de tratament, numărul leucocitelor este redus până la limita normală, splenomegalia se remite şi ganglionii limfatici devin nepalpabili, iar numărul limfocitelor din măduva osoasă este redus sub 20%. Pacienţii cu insuficienţă medulară vor fi mai întâi trataţi cu prednisolon, deoarece este necesară evidenţierea regenerării medulare înaintea începerii tratamentului cu Leukeran. Tratamentul intermitent cu doze mari a fost comparat cu administrarea zilnică a Leukeran, dar fără a observa diferenţe semnificative în răspunsul terapeutic sau în frecvenţa reacţiilor adverse între cele două grupuri de tratament.

Macroglobulinemia Waldenström

Adulţi Leukeran este unul dintre tratamentele de elecţie. Doza recomandată iniţial este de 6-12 mg clorambucil (3-6 comprimate filmate Leukeran) pe zi până la apariţia leucopeniei, urmată de 2-8 mg zilnic, timp nelimitat.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Ajustarea dozelor nu este considerată necesară în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne şi simptome de toxicitate. Deoarece clorambucilul este metabolizat în principal la nivelul ficatului, se recomandă reducerea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Cu toate acestea, există date insuficiente provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică pentru a putea formula o recomandare specifică de doză. Vârstnici Nu s-au efectuat studii specifice la vârstnici. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale sau hepatice. În eventualitatea unei insuficienţe, trebuie procedat cu prudenţă. Deşi experienţa clinică nu a evidenţiat diferenţe de răspuns corelate cu vârsta, în general dozele de medicament trebuie titrate cu prudenţă la pacienţii vârstnici, tratamentul fiind iniţiat de obicei la nivelul inferior al intervalului de doze.

Mod de administrare

Leukeran se administrează pe cale orală şi trebuie luat zilnic pe stomacul gol (cu cel puţin o oră înainte de masă sau cel puţin trei ore după masă).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Imunizarea cu vaccin viu poate determina infecţii la pacienţii imunodeprimaţi. Prin urmare, imunizarea cu vaccin viu nu este recomandată.

Pacienţii pentru care este posibil să primească un transplant autolog de celule stem nu trebuie să fie trataţi cu clorambucil pe termen lung.

Pentru manipularea în siguranţă a acestui medicament, vezi pct. 6.6.

Monitorizare Deoarece Leukeran poate determina supresie medulară ireversibilă, hemoleucograma pacienţilor sub tratament va fi monitorizată atent. În doze terapeutice, Leukeran are efect supresiv asupra limfocitelor, având un efect mai scăzut asupra neutrofilelor şi trombocitelor, ca şi asupra valorilor hemoglobinei. Nu este necesară întreruperea tratamentului cu Leukeran la primul semn de scădere a numărului neutrofilelor, dar trebuie reţinut că această scădere poate continua 10 zile sau mai mult după ultima doză.

Leukeran nu va fi administrat pacienţilor care au efectuat recent radioterapie sau au primit alte medicamente citotoxice. În cazul prezenţei la nivel medular a infiltratului limfocitar sau dacă măduva este hipoplazică, doza zilnică nu va depăşi 0,1 mg clorambucil/kg.

Copiii şi adolescenţii cu sindrom nefrotic, pacienţii cărora li s-au prescris scheme de administrare cu doze mari (puls-terapie) şi pacienţii cu antecedente de convulsii vor fi monitorizaţi cu atenţie după administrarea Leukeran, deoarece pot prezenta un risc crescut de convulsii.

Mutagenitate şi carcinogenitate S-a observat că clorambucilul determină afectarea cromatidelor sau cromozomilor la om.

După tratamentul cu clorambucil, mai ales pe termen lung, a fost raportată dezvoltarea unor malignităţi hematologice secundare (incluzând leucemie şi sindrom mielodisplazic). Totuşi, nu este clar dacă leucemia acută a fost o parte din evoluţia naturală a bolii sau dacă a fost determinată de chimioterapie.

O comparaţie între pacientele cu cancer ovarian care au primit agenţi alkilanţi şi cele care nu au primit, a arătat că utilizarea agenţilor alkilanţi, inclusiv clorambucil, a crescut semnificativ incidenţa leucemiei acute secundare.

Leucemia mieloidă acută a fost raportată la o proporţie mică din pacienţii care au primit clorambucil ca tratament adjuvant pe termen lung pentru cancer mamar.

Când se ia în considerare utilizarea clorambucilului trebuie pus în balanţă riscul leucemogen faţă de potenţialul beneficiu terapeutic.

Leukeran conţine lactoză anhidră. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Vaccinările cu germeni vii nu sunt recomandate la pacienţii imunodeprimaţi.

Ex vivo, analogii purinici (ca de exemplu fludarabină, pentostatină şi cladribină) au mărit citotoxicitatea clorambucilului. Cu toate acestea, relevanţă clinică a acestei observaţii nu este cunoscută.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Utilizarea clorambucilului trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul sarcinii, în special în primul trimestru. Pentru fiecare caz în parte, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu matern/risc fetal.

Similar celorlalte chimioterapii citotoxice, este recomandată utilizarea metodelor contraceptive adecvate, atunci când oricare dintre parteneri primeşte Leukeran.

Alăptarea Mamele care primesc Leukeran nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea Clorambucilul poate determina supresia funcţiei ovariene, după tratamentul cu clorambucil fiind raportată amenoree. Azoospermia a fost observată ca rezultat al tratamentului cu clorambucil, deşi s-a estimat că este necesară o doză totală de minim 400 mg. Au fost raportate grade variate de recuperare a spermatogenezei la pacienţii cu limfom, după tratamentul cu clorambucil în doze totale de 410 -2600 mg.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Pentru acest medicament nu există documentaţie clinică de ultimă oră care să poată fi utilizată ca suport pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Incidenţa reacţiilor adverse poate varia în funcţie de doza administrată şi de asocierea cu alte medicamente.

Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100, rare ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare MedRA pe aparate și sisteme Reacţii adverse Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Frecvente neoplazii maligne hematologice acute secundare (în special leucemie şi sindrom mielodisplazic), mai ales după tratament de lungă durată. Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, pancitopenie sau supresie medulară . Frecvente anemie. Foarte rare insuficienţă medulară ireversibilă. Tulburări ale sistemului Rare hipersensibilitate, ca de exemplu, urticaria şi imunitar edemul angioneurotic după cura iniţială sau consecutivă. (Vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat) Tulburări ale sistemului nervos Frecvente convulsii la copiii şi adolescenţii cu sindrom nefrotic. Rare convulsii parţiale şi/sau generalizate la copii, adolescenţi şi adulţi care au primit doze zilnice terapeutice sau scheme de administrare cu doze mari (puls-terapie) cu clorambucil în doze mari. Foarte rare tremor, spasme musculare şi mioclonie în absenţa convulsiilor. Neuropatie periferică. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare fibroză pulmonară interstiţială , pneumonie interstiţială. Tulburări gastro-intestinale Frecvente greaţa şi vărsăturile, diareea şi ulceraţia bucală. Tulburări hepatobiliare Rare hepatotoxicitate, icter. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente erupţie cutanată tranzitorie. Rare sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică . (Vezi Tulburări ale sistemului imunitar) Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare cistită sterilă.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Cu frecvenţă necunoscută amenoree, azoospermie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare pirexie.

1. Deşi această supresie medulară apare frecvent, este de obicei reversibilă, dacă clorambucilul este întrerupt suficient de repede.
2. Pacienţii cu antecedente de convulsii pot fi mai susceptibili.
3. Ocazional, a fost raportată fibroza pulmonară interstiţială severă, la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică trataţi cu clorambucil pe termen lung. Fibroza pulmonară poate fi reversibilă odată cu întreruperea tratamentului cu clorambucil.
4. Erupţiile cutanate tranzitorii, în cazuri rare au progresat spre afecţiuni grave, cum ar fi sindromul Stevens- Johnson şi necroliza epidermică toxică.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome Pancitopenia reversibilă a fost principalul efect al supradozajului clorambucilului. Au fost observate, de asemenea, semne de toxicitate neurologică, de la comportament agitat şi ataxie până la convulsii multiple tip grand-mal.

Tratament Având în vedere că nu se cunoaşte un antidot, tabloul hematologic trebuie monitorizat îndeaproape, cu instituirea măsurilor de susţinere generale şi, dacă este necesar, cu efectuarea de transfuzii de sânge. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanţi, analogi nitrogen mustard, codul ATC: L01AA02.

Mecanism de acţiune Clorambucilul este un derivat aromatic al nitrogen mustard, care acţionează ca un agent alchilant bifuncţional. În plus faţă de efectele pe care le are la nivelul replicării ADN-ului, clorambucilul induce apoptoza celulară prin acumulare de p53 citosolic şi activarea ulterioară a unui promotor al apoptozei (Bax).

Efectul citotoxic al clorambucilului se datorează atât clorambucilului ca atare, cât şi metabolitului său principal, acidul fenilacetic mustard (vezi pct. 5.2 - Metabolizare).

Mecanism de apariţie a rezistenţei Clorambucilul este un derivat aromatic al nitrogen mustard şi rezistenţa la derivaţii nitrogen mustard a fost raportată ca fiind secundară modificărilor la nivelul transportului acestor agenţi şi al metaboliţilor lor prin intermediul a diferite proteine multi-rezistente, modificărilor cineticii legăturilor dintre lanţurile de ADN formate prin intermediul acestor agenţi şi modificărilor în apoptoză şi a activităţii de reparare a ADN-ului. Clorambucilul nu este un substrat al proteinei multi-rezistente 1(MRP 1 sau ABCC1), dar conjugaţii săi cu glutationul sunt substraturi ale MRP1 (ABCC1) şi MRP2 (ABCC2).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Clorambucilul este bine absorbit prin difuzie pasivă din tractul gastrointestinal şi poate fi determinat în 15-30 de minute de la administrare. Biodisponibilitatea clorambucilului administrat oral este de aproximativ 70% până la 100% după administrarea unei doze unice de 10-200 mg. Într-un studiu efectuat la 12 pacienţi, cărora li s-au administrat aproximativ 0,2 mg/kg clorambucil pe cale orală, concentraţia plasmatică maximă (492 ± 160 ng/ml) ajustată la doza medie a apărut între 0,25 şi 2 ore de la administrare.

În concordanţă cu absorbţia rapidă şi predictibilă a clorambucilului, variabilitatea inter-individuală a farmacocineticii clorambucilului la nivel plasmatic s-a dovedit a fi relativ scăzută ulterior administrării unor doze orale cuprinse între 15 şi 70 mg (de 2 ori variabilitatea intraindividuală şi de 2-4 ori variabilitatea interindividuală la nivelul ASC).

Absorbţia clorambucilului este redusă în cazul administrării după masă. Într-un studiu de 10 pacienţi, alimentele au determinat creşterea timpului median de atingere a C max cu mai mult de 100%, reducerea concentraţiei plasmatice maxime cu mai mult de 50% şi reducerea ASC 0-∞ mediu cu aproximativ 27% (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Clorambucilul are un volum de distribuţie de aproximativ 0,14 – 0,24 l/kg. Clorambucilul se leagă covalent la nivelul proteinelor plasmatice, în special de albumină (98%) şi se leagă covalent de hematii.

Metabolizare

Clorambucilul este metabolizat intensiv la nivelul ficatului prin monodicloroetilare şi β-oxidare, cu formarea acidului fenilacetic mustard (PAAM) ca metabolit principal care prezintă activitate alchilantă la animale. Clorambucilul şi PAAM se degradează in vivo cu formarea unor derivaţi monohidroxilaţi şi dihidroxilaţi. În plus, clorambucilul reacţionează cu glutationul cu formarea unor conjugaţi monoglutationil şi diglutationil. După administrarea unei doze orale de clorambucil de aproximativ 0,2 mg/kg, PAAM a fost detectat în plasma unor pacienţi chiar şi la 15 minute, iar concentraţia plasmatică medie ajustată la doză (C max ) de 306 ± 73 nanograme/ml a fost atinsă în 1 până la 3 ore.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire prin eliminare variază de la 1,3 la 1,5 ore pentru clorambucil şi este de aproximativ 1,8 ore pentru PAAM. Procentul eliminării sub formă nemodificată a clorambucilului sau a PAAM pe cale renală este foarte scăzut; mai puţin de 1% din doza administrată din fiecare dintre aceste substanţe este excretată în urină în 24 de ore, restul dozei eliminându-se în principal sub formă de derivaţi monohidroxilaţi şi dihidroxilaţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Mutagenitate şi carcinogenitate Similar altor medicamente citotoxice, clorambucilul este mutagen la testele de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo şi carcinogen la om şi animale.

Efecte asupra fertilităţii La şobolani s-a arătat că clorambucilul afectează spermatogeneza şi produce atrofie testiculară.

Teratogenitate Ca şi alte medicamente citotoxice, Leukeran are potenţial teratogen. S-a arătat că clorambucilul induce anormalităţi de dezvoltare, ca de exemplu coadă scurtă sau creaţă, microcefalie şi exencefalie, anomalii digitale ca ectrodactilie, brahidactilie, sindactilie sau polidactilie şi anomalii ale oaselor lungi, ca de exemplu scurtarea, absenţa uneia sau a mai multor componente, absenţa totală a mugurilor de osificare în embrionul şoarecilor şi şobolanilor după administrarea unei singure doze orale de 4-20 mg/kg. S-a arătat că clorambucilul induce anomalii renale la puii de şobolan după o injecţie intraperitoneală unică de 3-6 mg/kg.

Farmacocinetică cerebrală şi plasmatică

După administrarea orală de clorambucil marcat cu C la şobolani, cele mai crescute concentraţii de material radioactiv marcat au fost detectate la nivel plasmatic, hepatic şi renal. S-au determinat numai concentraţii mici în ţesutul cerebral al şobolanilor, după administrarea intravenoasă de clorambucil.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu Lactoză anhidră Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Acid stearic

Film Opadry Brown ZS-1-16655-A conţine: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Macrogol 400 Oxid galben de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2ºC-8ºC).

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă brună, sigilat cu membrană din hârtie/aluminiu/Surlyn, închis cu capac prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 25 comprimate filmate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Manipularea comprimatelor de clorambucil trebuie să respecte ghidurile privind manipularea medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor şi/sau reglementărilor locale prevalente.

Instrucţiuni privind medicamentul în vederea administrării şi manipulării

Dacă pelicula externă a comprimatului este intactă, nu există nici un risc legat de manipularea Leukeran. Comprimatele filmate nu trebuie divizate.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 3016 Lake Drive Citywest Business Campus,Dublin 24, Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

6603/2014/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.