HOLOXAN 1 g

AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 11919/2019/01-02 Anexa 1 Prospect

HOLOXAN

1 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă Ifosfamidă

Compoziţia Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine ifosfamidă 1 g. Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice ; agenţi alchilanţi ; analogi de nitrogen mustard.

Indicaţii terapeutice Tumori testiculare In cadrul polichimioterapiei la pacienţi cu tumori avansate, in stadiile II – IV conform clasificării TNM (seminoame şi non-seminoame), care răspund insuficient sau deloc la chimioterapia iniţială. Carcinom ovarian In cadrul polichimioterapiei la pacientele cu tumori avansate (stadiile FIGO III şi IV) după eşecul chimioterapiei iniţiale, inclusiv cu derivaţi de platină. Carcinom de col uterin Ca monoterapie la pacientele cu tumori avansate (FIGO III şi IV) şi recurente. Cancer mamar Terapia paleativă a cancerului mamar avansat, refractar sau recurent. Carcinom bronşic cu alt tip de celulă decât celulă mică Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei la pacienţi cu tumori metastatice sau inoperabile. Carcinom bronşic cu celulă mică (microcelular) În cadrul polichimioterapiei. Sarcoame ale ţesuturilor moi (inclusiv osteosarcom şi rabdomiosarcom) Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru rabdomiosarcom sau osteosarcom după eşecul tratamentelor standard. Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru alte sarcoame ale ţesuturilor moi, după eşecul terapiei chirurgicale şi radioterapiei. Sarcomul Ewing În cadrul polichimioterapiei după eşecul terapiei citostatice primare. Carcinom pancreatic Ca monoterapie sau în cadrul polichimioterapiei pentru tumori avansate, după eşecul altor forme de tratament. Limfoame non-Hodgkin În cadrul polichimioterapiei la pacienţii cu limfoame non-Hodgkin cu grad înalt de malignitate, care răspund insuficient sau deloc la terapia iniţială. În cadrul polichimioterapiei la pacienţi cu tumori recurente. Boala Hodgkin În chimioterapia combinată după eşecul terapiei citostatice primare, la pacienţi cu limfoame recurente sau refractare.

Contraindicaţii Ifosfamida este contraindicată la pacienţii cu:

• hipersensibilitate cunoscută la ifosfamidă
• deprimare severă a funcţiei măduvei osoase (în special la pacienţii trataţi anterior cu agenţi citotoxici sau radioterapie)
• inflamaţia vezicii urinare (cistită)
• insuficienţă renală şi/sau obstrucţie urinară
• infecţii acute
• sarcină şi alăptare (vezi punctul „Sarcina şi alăptarea”)

Precauţii Afecţiuni hematologice şi ale sistemului limfatic/Investigaţii Până la normalizare, tabloul hematologic trebuie controlat cu regularitate. Mielosupresia severă este de aşteptat la pacienţii cu tratament chimioterapic anterior şi/sau radioterapie sau la cei cu insuficienţă renală. În consecinţă, este recomandată monitorizarea hematologică atentă. Numărul de leucocite, de trombocite şi valoarea hemoglobinei se determină înaintea fiecărei administrări şi, dacă este necesar, zilnic la intervale corespunzătoare. Dacă nu este absolut necesar, ifosfamida nu trebuie administrată la pacienţi cu un număr de leucocite mai mic de 2500/mm . În caz de febră şi/sau leucopenie se recomandă administrarea profilactică de antibiotice şi/sau antimicotice. Afecţiuni gastro-intestinale Pentru reducerea frecvenţei stomatitei trebuie acordată o atenţie specială igienei cavităţii orale. Este necesară administrarea la momentul oportun a antiemeticelor, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea greţurilor şi vărsăturilor.

Sistemul de reproducere şi afecţiuni mamare/Boli congenitale, familiale şi genetice Ifosfamida are un potenţial mutagen şi efect genotoxic. Bărbaţii care vor face tratament cu ifosfamidă trebuie informaţi despre modalităţile de conservare a spermei înainte de iniţierea tratamentului şi nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului sau până la şase luni după încheierea acestuia. Tulburări generale şi reacţii la locul de administrare Deoarece efectul citostatic al ifosfamidei se instalează numai după activarea sa la nivel hepatic, nu există riscuri de apariţie a leziunilor tisulare în caz de administrare paravenoasă a unei soluţii de ifosfamidă. Totuşi, în caz de extravazare se recomandă întreruperea imediată a perfuziei, aspirarea substanţei extravazate cu acul de la locul administrării, spălarea cu ser fiziologic şi imobilizarea extremităţii. Investigaţii La pacienţii diabetici, nivelul glicemiei trebuie determinat cu regularitate, pentru ajustarea tratamentului antidiabetic. Vezi, de asemenea, Interacţiuni.

Interacţiuni

• Trebuie luată în considerare potenţarea mielotoxicităţii datorită interacţiunii cu alte citostatice sau cu iradierea. Administrarea concomitentă de ifosfamidă şi alopurinol sau hidroclorotiazidă poate creşte, de asemenea, efectul mielosupresor.
• Datorită efectului imunosupresor al ifosfamidei este de aşteptat un răspuns redus la vaccinuri. În cazul vaccinurilor vii există pericolul apariţiilor infecţiilor determinate de vaccin.
• Administrarea concomitentă de ifosfamidă şi warfarină poate creşte efectul anticoagulant al warfarieni, cu risc crescut de hemoragie.
• Administrarea anterioară sau concomitentă de medicamente nefrotoxice, cum ar fi cisplatină, aminoglicozide, aciclovir sau amfotericină B poate potenţa nefrotoxicitatea ifosfamidei şi consecutiv hematotoxicitatea şi toxicitatea SNC.
• Medicamentele cu acţiune asupra SNC (de exemplu, antiemetice, tranchilizante, narcotice sau antihistaminice) trebuie utilizate cu deosebită prudenţă în caz de encefalopatie indusă de ifosfamidă sau, daca este posibil, întrerupte.
• Ifosfamida poate potenţa efectului hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree.
• Observaţiile din experimente in vitro au indicat că bupropiona este metabolizată, în principal, de enzimele microsomale ale citocromul P450, IIB6 (CYP2B6). De aceea, este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente de bupropionă şi preparate cu acţiune asupra izoenzimei CYP2B6 (ca orfenadrină, ciclofosfamidă şi ifosfamidă). În caz de tratament anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină sau cloralhidrat există un risc de inducţie a izoenzimelor microzomale CYP, prezente în mod special la nivel hepatic.
• Fructele de grapefruit conţin o substanţă care inhibă izoenzimele CYP şi, de aceea, pot reduce activarea metabolică a ifosfamidei şi, consecutiv, eficacitatea sa. Din acest motiv, pacienţii trataţi cu ifosfamidă trebuie să evite consumul de grapefruit şi/sau alimente sau băuturi ce conţin acest fruct.
• Ifosfamida poate intensifica reacţia dermică la iradiere
• Următoarele interacţiuni sunt posibile, prin analogie cu ciclofosfamida: efect terapeutic şi toxicitate intensificate la administrarea concomitentă de clorpromazină, triiodotironină sau inhibitori de aldehiddehidrogenază, ca disulfiramul (Antabus); potenţarea efectului miorelaxant al suxametoniului.

Atenţionări speciale Afecţiuni ale sistemului imunitar Pacienţii cu imunitate redusă (de exemplu în diabet zaharat sau afecţiuni renale sau hepatice cronice) necesită monitorizare atentă. Afecţiuni psihiatrice/Afecţiuni ale sistemului nervos Pacienţii cu metastaze şi/sau simptome cerebrale trebuie monitorizaţi cu regularitate. Riscul apariţiei unor efecte toxice ale ifosfamidei asupra SNC impun monitorizarea atentă a pacientului. În cazul apariţiei encefalopatiei, tratamentul trebuie întrerupt. Factorii de risc pentru dezvoltarea encefalopatiei sunt deteriorarea funcţiei renale (creatinină > 1,5 mg/dl), tratamentul anterior cu medicamente nefrotoxice (de exemplu cisplatina) şi obstrucţii postrenale (de exemplu, tumori pelvine). Factori de risc suplimentari pentru encefalopatie sunt starea generală precară de sănătate, vârsta înaintată, istoric de consum de alcool, concentraţie plasmatică scăzută a albuminelor sau hidrocarbonaţilor, acidoza şi disfuncţia hepatică. Medicamentele care acţionează la nivelul SNC (cum ar fi antiemeticele, tranchilizantele, narcoticele sau antihistaminicele) trebuie utilizate cu deosebită prudenţă în cazul encefalopatiei indusă de ifosfamidă sau întreruptă, dacă este posibil. Afecţiuni cardiace/Investigaţii La pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente se impune o atenţie specială. Este necesar controlul periodic al ionogramei. Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic al ifosfamidei poate fi amplificat la pacienţii care au făcut anterior radioterapie în regiunea cordului şi/sau tratament adjuvant cu antracicline. Afecţiuni hepatobiliare Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică preexistentă se va face în funcţie de evaluarea individuală a cazului. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor. Consumul de alcool poate creşte riscul de apariţie a unei disfuncţii hepatice. Afecţiuni ale aparatului reno-urinar Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă se va face în funcţie de evaluarea individuală a cazului. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor. Sub tratament cu ifosfamidă este necesar controlul regulat al funcţiei renale, statusului urinar şi sedimentului urinar. Înainte de fiecare doză de ifosfamidă se recomandă efectuarea unui examen sumar de urină. Tulburările fluxului în tractul urinar eferent, cistita şi infecţiile ca şi dezechilibrele electrolitice trebuie excluse înainte de instituirea terapiei. În cazul apariţiei cistitei însoţite de hematurie macroscopică sau microscopică în timpul tratamentului cu ifosfamidă, terapia trebuie întreruptă până la normalizare. Sub tratament cu ifosfamidă este necesară o atenţie specială privind hidratarea suficientă, drenajul regulat al vezicii urinare şi utilizarea mesna (vezi Doze şi mod de administrare). Asigurarea unei diureze suficiente şi controlul regulat al funcţiei renale vor fi necesare în mod special în cazul tratamentului de lungă durată cu ifosfamidă. În particular, această cerinţă se aplică mai ales la copii. În cazul instalării nefropatiei sunt de aşteptat leziuni renale ireversibile dacă se continuă tratamentul cu ifosfamidă. Este necesară o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc. Factorii predispozanţi pentru nefrotoxicitate includ dozele cumulate mari de ifosfamidă (mai ales la copii sub 3 ani). Din această, caută funcţia renală glomerulară şi tubulară trebuie evaluate şi controlate înainte de iniţierea tratamentului, precum şi în timpul şi după tratament. Este necesară prudenţă în cazul administrării la pacienţi nefrectomizaţi, cu funcţie renală deteriorată şi la cei pre-trataţi cu medicamente neforotixice (de exemplu cisplatina). La aceşti pacienţi frecvenţa şi intensitatea mielotoxicităţii, nefrotoxicităţii şi toxicităţii cerebrale sunt crescute.

Sarcina şi alăptarea Femeile trebuie să evite sarcina în timpul tratamentului cu ifosfamidă. Studiile efectuate la animale au arătat că tratamentul cu ifosfamidă poate avea un efect genotoxic şi poate determina malformaţii fetale dacă este administrat la gravide. Consultaţia medicală privind oportunitatea avortului reprezintă o indicaţie vitală în primul trimestru de sarcina. După primul trimestru de sarcină, dacă terapia nu poate fi amânată, chimioterapia poate fi efectuată după informarea pacientei privind riscurile minore, dar posibile, de efecte teratogene. Dacă tratamentul este necesar la femei de vârstă fertilă, o metodă contraceptivă sigură trebuie utilizată în cursul terapiei precum şi până la şase luni după încheierea tratamentului. Dacă ifosfamida este utilizată în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămîne gravidă în timpul tratamentului cu ifosfamidă, pacienta trebuie informată despre riscuri. Nu se ştie dacă ifosfamida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, datorită potenţialului de producere a unor reacţii adverse severe şi a carcinogenităţii demonstrate pentru ifosfamidă în studii la animale, trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau a tratamentului, luând în consideraţie importanţa medicamentului pentru mamă. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Ifosfamida poate determina scăderea capacităţii de a conduce un vehicul sau de a utiliza echipamente, în mod direct prin inducerea encefalopatiei şi indirect prin inducerea de greaţă şi vărsături – mai ales în cazul administrării concomitente de medicamente cu acţiune asupra SNC sau alcool.

Doze şi mod de administrare Holoxan trebuie administrat exclusiv de medici cu experienţă in tratamentul chimioterapic. Este necesară atenţie pentru ca soluţia preparată de ifosfamidă să nu depăşească concentraţia de 4%. Dozele trebuie întotdeauna adaptate individual, luînd în considerare starea generală a pacientului şi hemoleucograma.

Dacă nu se prescrie altfel, următoarele recomandări de doze trebuie aplicate: Administrarea fracţionată: 1,2 – 2,4 g m (=30 - 60 mg/kg), zilnic, timp de 5 zile consecutive.

În general, doza totală pentru o cură atinge 6 -12 g/m (= 150 – 300 mg/kg). Administrarea se face în perfuzie intravenoasă cu durată scurtă, pe o perioadă variind între 30 minute şi două ore, în funcţie de volumul perfuziei.

Administrarea continuă: 5 g/m (= 125 g/kg) în doză unică, de obicei sub forma unei perfuzii continue de 24 ore.

Doza totală pentru o cură nu trebuie să depăşească 8 g/m (=200 mg/kg).

Comparativ cu administrarea fracţionată,administrarea de ifosfamidă în doză unică mare poate determina efecte toxice hematologice, urologice, nefrologice şi asupra SNC mai severe.

Notă: Recomandările privind dozele menţionate mai sus se aplică în principal monoterapiei cu ifosfamidă. Când se utilizează în polichimioterapie, împreună cu alte citostatice, trebuie respectate instrucţiunile de doze din schema terapeutică indicată.În cazul utilizării în asociere cu alte chimioterapice cu toxicitate similară pot fi necesare reducerea dozei şi/sau prelungirea intervalelor dintre cure.

Durata tratamentului Ciclurile terapeutice pot fi repetate la fiecare 3 – 4 săptămâni. Durata tratamentului şi/sau intervalele depind de indicaţia terapeutică, de schema asocierii terapeutice, de starea generală a pacientului, de parametrii de laborator ca şi de refacerea tabloului sanguin.

Recomandări speciale de doze

-Copii şi adolescenţi Pe baza schemelor terapeutice stabilite, la copii şi adolescenţi vor fi utilizate doze similare celor indicate la adulţi.

-Vârstnici şi pacienţi slăbiţi În general, alegerea dozei la pacienţii vîrstnici se face cu prudenţă, datorită frecvenţei mai mari a disfuncţiilor hepatice, renale sau cardiace, a bolilor asociate sau tratamentelor concomitente.

-Pacienţi cu insuficienţă renală Utilizarea ifosfamidei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare nu există recomandări de doze (stabilite) pentru acest grup pacienţii şi, cu toate acestea, doza trebuie redusă, dat fiind că ifosfamida şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal pe cale renală.

-Pacienţi cu insuficienţă hepatică Ifosfamida este metabolizată de enzimele microsomale hepatice. Dat fiind că nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică, nu există recomandări de doze la aceşti pacienţi.

Indicaţii privind ajustarea dozei la pacienţii cu mielosupresie Leucocite/μl Trombocite/μl

4000 > 100000 100% din doza planificată 4000 – 2500 100000 – 50000 50% din doza planificată < 2500 < 50000 Amânare până la normalizare sau decizie individuală

Reacţii adverse La pacienţii care primesc monoterapie cu ifosfamidă, reacţiile adverse toxice care limitează doza sunt mielosupresia şi urotoxicitatea. Utilizarea unui medicament uroprotector, ca mesna, hidratarea abundentă şi fracţionarea dozelor pot reduce semnificativ incidenţa hematuriei, în special macroscopice, asociată cu cistită hemoragică. Dacă apare, leucopenia este, de obicei, uşoară sau moderată. Alte reacţii adverse semnificative includ alopecia, greaţa, vărsăturile şi toxicitatea la nivelul sistemului nervos central. Incidenţa reacţiilor adverse

Clasificarea în funcţie de organe şi sisteme Foarte frecvente

1/10 Frecvente 1/100 - < 1/10 Mai puţin frecvente 1/1000 – < 1/100 Rare 1/10000 - < 1/1000 Foarte rare 1/10000, inclusiv raportări izolate Infecţii şi infestări Infecţii Pneumonie Stare septicemică

Tumori benigne şi maligne (inclusiv chisturi şi polipi) Tumori secundare Carcinom de tract urinar Sindrom mielodisplazic Leucemie acută

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic Mielosupresie Leucopenie Neutropenie Trombocitopeni e Anemie Sindrom hemolitic- uremic Coagulare intravascular ă diseminată Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitat e Şoc anafilactic Tulburări endocrine Afectarea ireversibilă a ovulaţiei SIADH (Sindromul secreţiei inadecvate de ADH)

Tulburări de metabolism şi nutriţie Acidoză metabolică Anorexie Hiponatremie Deshidratare Retenţie de apă Dezechilibru electrolitic Hipokaliemie Tulburări psihiatrice Halucinaţii Psihoză depresivă Dezorientare Anxietate Confuzie

Tulburări ale sistemului nervos Encefalopatie Letargie Somnolenţă Pierderea memoriei Ameţeală Sindrom cerebelos Comă Convulsii Polineuropati e Tulburări oftalmologice Vedere neclară Scăderea acuităţii vizuale Tulburări cardiace Aritmii Aritmii ventriculare Aritmii supraventriculare Insuficienţă cardiacă Stop cardiac Infarct miocardic Tulburări vasculare Hemoragii Hipotensiune arterială Tromboembo lism Tulburări respiratorii Afecţiuni pulmonare Tuse Dispnee Pneumonie interstiţială Fibroză pulmonară interstiţială Insuficienţă respiratorie Edem pulmonar alergic toxic Tulburări gastro- intestinale Greaţă Vărsături Diaree Constipaţie Stomatită Incontinenţă fecală Pancreatită acută Tulburări hepatobiliare Tulburări funcţionale hepatice

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie Rash Dermatită Reacţii cutanate toxice Tulburări osteomuscular e şi ale ţesutului conjunctiv Crampe Rahitism Osteomalacie Rabdomioliz ă Tulburări reno-urinare Hematurie Microhema turie Cistită hemoragică Nefropatii Disfuncţie tubulară Macrohematuri e Incontinenţă Disurie Perturbarea frecvenţei micţiunilor Iritaţie vezicală Disfuncţii glomerulare Acidoză tubulară Proteinurie Insuficienţă renală acută Insuficienţă renală cronică Incontinenţă urinară Sindrom Fanconi Tulburări ale sistemului de reproducere şi glandei mamare Reducerea spermatogeneze i Amenoree Reducerea nivelului hormonilor sexuali feminini Azoospermie Oligospermie persistentă

Tulburări generale şi reacţii la locul administrării Febră Astenie Oboseală Slabiciune Disconfort general Mucozite Reacţii la locul injectării Deces Investigaţii Supradenivelarea segmentului ST Creşterea enzimelor hepatice Creşterea SGOT Creşterea SGPT Creşterea gamma-GT Creşterea FA Hiperbilirubinem ie Fosfaturie Complicaţii procedurale Hiperreacti vitate la radioterapie Tulburări congenitale, familiale şi genetice Aminoacidurie

Infecţii şi infestări/ Tulburări respiratorii Puţin frecvent s-a raportat pneumonie. Pneumonita interstiţială şi fibroza pulmonară interstiţială cronică pot apare foarte rar. Rareori, tulburările pulmonare sunt acompaniate de semne clinic, respectiv tuse şi dispnee, foarte rar evoluînd spre insuficienţă respiratorie. Au fost descrise cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic-alergic.

Tumori benigne, maligne şi neprecizate (inclusiv chisturi şi polipi) Ca în cazul tuturor agenţilor alchilanţi, tratamentul cu ifosfamidă implică un mic risc de dezvoltare a tumorilor secundare sau precursorilor acestora, ca sechele tardive. Printre altele au fost raportate carcinoamele de tract urinar şi sindroamele mielodisplazice cu evoluţie finală spre leucemie acută. Studiile la animale au dovedit că riscul de cancer al vezicii urinare poate fi marcat redus prin administrarea corespunzătoare de mesna.

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic/Infecţii şi infestări/Afecţiuni vasculare/Afecţiuni generale şi reacţii la locul injectării Mielosupresia este foarte frecventă, corelată cu doza şi limitând doza. Constă în principal în leucopenie şi, în mai mică măsură, trombocitopenie asociată cu risc crescut de hemoragii. La doze mai mari leucopenia este aproape întotdeauna prezentă. În general anemia este o complicaţie rară şi nu se dezvoltă decât după administrarea mai multor cure terapeutice. De obicei mielosupresia este reversibilă, tratamentul putând fi administrat la intervale de 4 – 5 săptămîni. Când ifosfamida se utilizează în asociere cu alţi agenţi mielosupresori poate fi necesară ajustarea dozei. Febra poate apare în contextul neutropeniei şi poate însoţi infecţiile. Pacienţii cu mielosupresie severă au un risc crescut de infecţii care pot evolua către septicemie cu risc vital. Există anumite complicaţii, ca tromboembolismul, CID (coagulare intravasculară diseminată) sau sindromul hemolitic uremic (SHU) care pot fi induse de o boală asociată, dar care se pot manifesta cu o frecvenţă crescută în cazul chimioterapiei care include ifosfamida.

Tulburări ale sistemului imunitar/ Tulburări vasculare/ Tulburări ale tegumentului şi ţesutului subcutanat În rare cazuri au fost raportate reacţii de hipersensibilitate. Semnele clinice obişnuite sunt rash, febră, hipotensiune arterială, etc. Foarte rar reacţiile alergice pot evolua către şoc anafilactic.

Tulburări endocrine/Tulburări de metabolism şi nutriţie În rare cazuri au fost observate SIADH (sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic), cu hiponatremie şi retenţie de apă şi simptomele asociate (confuzie, crampe).

Tulburări osteomusculare şi ale ţesutului conjunctiv În cazuri foarte rare, polichimioterapia incluzând ifosfamidă poate reprezenta un factor care contribuie la declanşarea rabdomiolizei.

Tulburări psihiatrice/ Tulburări ale sistemului nervos Encefalopatia poate apare foarte frecvent şi se poate instala în interval de cîteva ore sau zile de la instituirea tratamentului cu ifosfamidă. Encefalopatia şi simptomele asociate sunt, de obicei, reversibile şi dispar spontan în câteva zile de la administrarea ultimei doze de ifosfamidă. Letargia este simptomul de encefalopatie raportat cel mai frecvent, care rareori poate evolua de la somnolenţă până la comă. Alte simptome infrecvente includ tulburările de memorie, psihoza depresivă, dezorientarea, anxietatea, ameţeala, confuzia, halucinaţiile şi rareori sindromul cerebelos şi incontinenţa (fecală şi urinară). Convulsiile şi coma cu deznodământ fatal au fost raportate extrem de rar.

S-a raportat ameliorarea mai rapidă a simptomelor în cazul administrării albastrului de metilen la pacienţii cu encefalopatie indusă de ifosfamidă. Totuşi, alte rapoarte nu susţin utilizarea albastrului de metilen în această situaţie. În consecinţă, administrarea albastrului de metilen trebuie luată în considerare ca opţiune terapeutică numai la pacienţii cu encefalopatie foarte severă indusă de ifosfamidă, după analiza raportului risc-beneficiu.

Rareori poate surveni o polineuropatie.

Tulburări oftalmice Rareori au fost raportate cazuri de vedere neclară şi scăderea acuităţii vizuale.

Tulburări cardiace/Investigaţii Rareori au fost raportate tulburări de ritm ventriculare şi supraventriculare, supradenivelarea segmentului ST şi insuficienţă cardiacă, în special după administrarea unor doze foarte mari de ifosfamidă. În cazuri foarte rare, aritmia poate duce la stop cardiac fatal. Infarctul miocardic a fost raportat foarte rar, neputând fi totuşi atribuit cu claritate tratamentului cu ifosfamidă.

Tulburări gastro-intestinale/Tulburări metabolism şi nutriţie/Tulburări generale şi la locul administrării Greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse dependente de doză. Forme moderate până la severe apar în aproximativ 50% din cazuri şi pot duce la deshidratare. Anorexia, diareea şi constipaţia, ca şi inflamaţiile mucoasei orale de tip stomatită sau mucozită sunt destul de rare. În cazuri rare poate apare pancreatita acută.

Tulburări hepatobiliare/Investigaţii Rareori pot apare tulburări funcţionale hepatice, cu creşterea SGOT, SGPT, gamma-GT, FA sau şi/sau bilirubinei.

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecia este o reacţie adversă foarte frecventă. În funcţie de doza administrată şi durata tratamentului, poate fi prezentă la 100% din pacienţi, dar este în general reversibilă. Pot apare cazuri rare de dermatită şi foarte rar reacţie cutanată toxică. Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţie cutanată intensificată post radioterapie (sindromul postradioterapie).

Tulburări reno-urinare/ Tulburări de metabolism şi nutriţie/ Tulburări osteoarticulare şi ale ţesutului conjunctiv/ Tulburări familiale, congenitale sau genetice

Vezică urinară Hematuria după administrarea de ifosfamidă este o complicaţie foarte frecventă, dependentă de doză. Întreruperea tratamentului poate fi necesară în funcţie de severitatea hematuriei micro-sau macrosopice sau a cistitei hemoragice. Alte semne clinice sunt disuria, polakiuria şi alte semne de iritaţie vezicală.

Rinichi Ifosfamida induce nefropatii care se manifestă de obicei ca disfuncţii tubulare sau, mai rar, glomerulare. Semnele clinice ale nefropatiei induse de ifosfamidă sunt reducerea clearance-ului creatininei sau creşterea, de obicei tranzitorie, a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, Disfuncţia tubulară renală sub tratament cu ifosfamidă este rareori acompaniată de aminoacidurie, fosfaturie, acidoză tubulară, proteinurie şi/sau dezechilibru electrolitic. Acidoza indusă de ifosfamidă este frecvent raportată ca acidoză metabolică. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, de obicei la copii, pacienţi cu disfuncţie tubulară renală cronică se poate dezvolta sindromul Fanconi, care poate duce la rahitism sau osteomalacie la adulţi. Nefropatiile cu evoluţie spre insuficienţă renală cronică sau acută, în special în cazul asocierii de medicamente nefrotoxice sunt, de asemenea, foarte rare. Hipokaliemia a fost raportată foarte rar.

Tulburări la nivelul aparatului genital/Boli endocrine Datorită mecanismului de acţiune alchilant, ifosfamida poate determina frecvent reducerea spermatogenezei – rareori ireversibilă – cu azoospermie sau oligospermie persistentă. Tulburări de ovulaţie ireversibile, cu amenoree şi niveluri reduse ale hormonilor sexuali feminini au fost raportate în cazuri rare. Tulburări generale şi reacţii la locul administrării Febra apare frecvent sub tratament cu ifosfamidă, în contextul neutropeniei şi în asociere cu infecţiile sau în contextul reacţiilor de hipersensibilitate, uneori de origine necunoscută. Oboseala, astenia, disconfortul general, etc., sunt complicaţii frecvente la pacienţii cu cancer. Ca şi alte tratamente citostatice, ifosfamida poate intensifica aceste simptome. Reacţiile la locul injectării apar rareori.

Supradozaj Întrucât nu se cunoaşte nici un antidot specific al ifosfamidei, se recomandă utilizarea ei cu mare precauţie. Tratamentul supradozajului include măsuri suportive generale pe perioada în care ar fi posibilă apariţia oricăror efecte toxice. Ifosfamida este dializabilă in vitro. De aceea, instituirea rapidă a hemodializei este indicată în tratamentul oricarui caz de supradozaj accidental sau în scop de suicid sau în intoxicaţie. Printre alte reacţii, în cazul unei supradozaj este de aşteptat mielosupresia, mai ales sub forma leucopeniei. Severitatea şi durata mielosupresiei depind de gradul supradozajului. Sunt necesare controlul frecvent al hemogramei şi monitorizarea pacientului. Dacă se dezvolta neutropenia trebuie efectuată profilaxia infecţiilor iar acestea trebuie tratate adecvat cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, substituţia masei trombocitare trebuie efectuată în funcţie de necesităţi. În scopul evitării efectelor urotoxice, administrarea de mesna este absolut necesară. În cazurile de encefalopatie indusă de ifosfamidă poate fi luată în considerare administrarea albastrului de metilen. Incompatibilităţi Nu se cunosc până în prezent.

Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa La prepararea soluţiilor de Holoxan trebuie respectate regulile de securitate privind manipularea agenţilor citostatici. Soluţiile neutilizate, flacoanele goale şi deseurile trebuie îndepărtate corespunzător. Prepararea soluţiei pentru perfuzie Trebuie avut grijă ca soluţia preparată de ifosfamidă să nu depăşească concentraţia de 4%. Pentru prepararea soluţiei izotonice cu concentraţia de 4%, gata pentru utilizare, pulberea se dizolvă în apă pentru preparate injectabile, după cum urmează: Holoxan 1 g în 25 ml. Pulberea se dizolvă rapid dacă flacoanele sunt agitate energic timp de ½-1 minut după adăugarea solventului. Dacă dizolvarea completă nu are loc imediat, substanţa trebuie lăsată în repaus câteva minute. Pentru administrarea în perfuzie, se recomandă ca soluţia reconsituită să se dilueze în soluţie de glucoză 5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie Ringer. Se recomandă următoarele diluţii: în 250 ml pentru o perfuzie cu durată de 30 – 60 minute şi în 500 ml pentru o perfuzie administrată în 1-2 ore. Pentru perfuzie continuă de 24 ore cu doze mari de Holoxan, se recomandă diluţia dozei totale (de exemplu 5 g/m ) în 3 litri de soluţie de glucoză 5% şi/sau clorură de sodiu 0,9%. Atât pentru soluţia reconstituită cît şi pentru cea diluată s-a demonstrat o perioadă de stabilitate chimică şi fizică de 48 ore. Din raţiuni de securitate microbiologică, se recomandă utilizarea soluţiei reconstituite şi/sau diluate imediat după preparare. Dacă acestea nu sunt utilizate imediat, utilizatorului îi revine responsabilitatea de a respecta instrucţiunile privind perioada de valabilitate şi condiţiile de depozitare; cu toate acestea, nu trebuie depăşită o perioadă de 24 ore la 2º-8ºC. Datorită acţiunii alchilante, ifosfamida este o substanţă cu efect mutagenic şi, de asemenea, potenţial carcinogen. De aceea, trebuie evitat contactul cu pielea şi mucoasele. La prepararea soluţiilor de Holoxan trebuie respectate regulile de securitate privind manipularea agenţilor citostatici. Soluţiile neutilizate, flacoanele goale şi orice reziduu trebuie îndepărtate corespunzător.

Păstrare A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. A nu se lăsa la îndemâna copiilor. A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original (produsul finit). A se păstra la temperaturi între 2-8°C (soluţia reconstituită). Ambalaj Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 20 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 20 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă BAXTER HEALTHCARE S.R.L. Calea 13 Septembrie nr. 90, Camera 6.15-6.16 Etaj 6, sector 5, București, România

Fabricantul BAXTER ONCOLOGY GmbH Kantstraβe 2, 33790 Halle, Germania

Data ultimei verificări a prospectului Mai, 2024